“减肥药”丑闻冲击法国 促药物警戒体系改革

　　标签外用途惹祸

　　早在上世纪90年代，有研究报告将类似产品与心脏瓣膜病和肺动脉高压（PAH）联系在一起，但Mediator直到2009年11月才从法国市场上撤离。最终结果导致法国民众对法国药监部门和制药行业产生极大的不满情绪，并促使法国对该国药物警戒体系进行彻底改革。

　　法国公众对卫生当局和制药行业的信任已被Mediator的安全丑闻动摇。Mediator由Servier公司销售，用于降血脂和降血糖。含有这种成分的药物最先于20世纪70年代中后期在欧洲获批。

　　除了法国市场以Mediator品牌销售以外，该产品还在葡萄牙、西班牙和意大利销售。含有苯氟雷司（benfluorex）的产品也在塞浦路斯和卢森堡得到批准，但没有上市销售。

　　虽然Mediator在法国获准用于治疗糖尿病，但在该国，作为标签外用途，它被广泛用来减肥。2009年11月，几份研究报告将Mediator与心脏瓣膜病和肺动脉高压联结在一起。在对这些信息进行评审的过程中，法国卫生安全和健康产品管理局（AFSSAPS）暂停了Mediator的销售许可。

　　随着Mediator退出市场，一项初步研究指出，1976~2009年11月，有500名法国人的死亡与Mediator相关联。不过，进一步研究表明这一数字有可能更高，法国公众和媒体连日来发出强烈指责。批评声大多指向AFSSAPS，称该局未能在掌握有效信息后及早采取行动，也没有从类似药物发现的问题中得出结论。

　　围绕Mediator的争议持续不断，对整个减肥药开发领域产生了极大影响。开发商有可能面临更高的监管门槛，以及来自公众的怀疑。近年来，减肥药屡遭挫折，如Acomplia（rimonabant）在美国撤市等。

　　被忽视的风险信号

　　肥胖一直被认为是发病和死亡的主要原因，该领域早期研发出来的药物遇到系列安全问题，其中一些药物与苯氟雷司具有化学相关性。

　　1997年，一项公开发表的研究将食欲抑制剂芬氟拉明（fenfluramine）和右旋芬氟拉明（dexfenfluramine）与心脏瓣膜病联系在一起。最初，这种风险被归结于两只药物联合使用，随后的报告指出，在单独使用芬氟拉明或右旋芬氟拉明进行治疗的病人中也发生了心脏瓣膜病病例。

　　1997年9月，FDA要求生产厂家从美国市场撤离这两种治疗药。FDA采取行动的依据是对使用该类药物的病人所做的超声心动图结果。由各地医生提供的调查结果显示，大约30%被评价的病人超声心动图异常。这一比例远高于预期，迫使FDA不得不采取行动。根据FDA的表述，在收到这些医生的报告前，并没有任何信息表明心脏瓣膜疾病与芬氟拉明和右旋芬氟拉明存在关联。

　　FDA还指出，欧洲一项为期一年的研究也没有注意到这种心脏病，这项研究被生产厂家用于为右旋芬氟拉明提出的销售申请。在看到FDA的困扰后，欧洲药品管理局（EMA）决定采取强硬的监管措施，撤销了对芬氟拉明和右旋芬氟拉明的销售认可。

　　Servier公司随之接到大量诉讼案件。Servier以Isomeride品牌销售该药。诉讼案件迅速引起舆论大范围报道，同时得到病人团体“Mediator及Isomeride受害者协会”的支持。

　　考虑到此前芬氟拉明和右旋芬氟拉明所引发的安全担忧，当Mediator的安全问题被曝光时，法国人表现出来的愤怒也就不足为奇了，因为苯氟雷司是芬氟拉明的衍生物。在意识到这两只药物之间存在关联之后，为Isomeride受害者争取权利的病人组织邀请服用Mediator的病人勇敢站出来。

　　2003年，西班牙一家医学杂志报道了第一例因为苯氟雷司而引起的心脏瓣膜病例，当时作者描述了一名服用苯氟雷司长达一年时间的50岁的妇女出现了心血管症状。文章指出，该名妇女在服用苯氟雷司之前曾做过身体检查，当时她的心血管处于正常状态。治疗后所做的显微镜检查发现，这名妇女心脏瓣膜受到的损害与服用芬氟拉明和右旋芬氟拉明的病人是一样的。研究作者认为，芬氟拉明、右旋芬氟拉明和苯氟雷司在对心脏瓣膜的损害上起着共同的作用。

　　虽然有了这个病例报告，并且其它许多研究报告强烈暗示使用苯氟雷司治疗的病人可能会患上心脏瓣膜疾病，但直到2009年11月，法国监管部门才将此药撤离市场。

　　法国媒体称，早在1998年，法国3位有名的医生就致函AFSSAPS，建议他们对Mediator用来治疗糖尿病和肥胖重新进行评估。

　　1998年，在意大利卫生部门的请求下，欧洲对苯氟雷司和芬氟拉明之间结构相似性的安全问题展开调查。根据法国《费加罗报》的报道，意大利和法国是这次调查的报告起草人，虽然调查结果促使意大利和西班牙将Mediator撤离了本国市场，但法国却没有采取任何行动。

　　彻底改革药物警戒系统

　　自2000年世界卫生组织的一份报告将法国医疗保健系统列为全球最好的医疗服务体系以来，法国全国上下对它的医疗服务体系一直相当自豪。法国是世界上药品消费水平最高的国家之一，因此， Mediator的丑闻以及法国监管体系存在漏洞使公众对制药行业的信任产生动摇。

　　Servier公司的声誉已严重受损。以往，Servier总是高调宣传称其是法国最成功的制药公司之一。但法国媒体长期以来就猜测该公司的创始人Jacques Servier有着广泛的政治联系。2009年，他被法国总统尼古拉·萨科齐授予荣誉勋章，一些人声称，Jacques Servier向萨科齐所在的政党提供政治现金。

　　直到目前，Servier公司一直不承认它生产的药品与心脏瓣膜病疾病之间存在关联，并且对使用其产品的病人所提出的法律索赔予以还击。对法国公众来说，除了关注Servier公司将会受到怎样的处理以外，还对这些诉讼案件的最终结果相当感兴趣。

　　由于意识到公众的感受，2011年1月，法国卫生部长克萨维埃·贝尔特朗（Xavier Bertrand）宣布，将对该国的药物警戒体系进行彻底的改革，改革预计将在今年底之前完成。他还表示，将会对决策程序进行重新评估，从而让制药公司对安全问题担负起举证责任。

　　迄今为止，AFSSAPS在解释Mediator为何长时间留在法国市场上销售时，它给出的理由是，通过药物警戒措施所记录到的安全问题并不足以让产品退市。不过，AFSSAPS并没有解释为何在欧洲其他国家发生的问题并没有引起它的重视。贝尔特朗提议，一旦某只产品退市，欧洲所有国家应该系统地得到告知。

　　有关Mediator的丑闻在继续发展，法国媒体连日来长篇累牍地进行报道，这说明建立一个健全而透明的药物警戒体系的重要性，从而可以对世界上其它地方发现的药品安全问题作出回应。如果监管部门与安全丑闻有牵连，那么它们将承担责任，就像AFFSAPS局长让·马汉贝尔（Jean Marimbert）被迫辞职那样。

（责任编辑：何珊）